Fisiopatología
La espasticidad se define como una
alteración de la función motora en la que aumenta la resistencia al
estiramiento pasivo de los músculos, en proporción a la velocidad de este
último. Se suele acompañar de aumento del tono muscular, disminución de los reflejos
de estiramiento, debilidad muscular y espasmos musculares dolorosos. También
produce limitación de la movilidad y torpeza que dificulta la deambulación, y
afecta a la capacidad funcional y la autonomía para las actividades de la vida
diaria (vestirse, comer, bañarse, etc.) y laboral. Indirectamente puede
provocar alteraciones del sueño, úlceras de decúbito y contracturas musculares.
[1], [2]
Aunque la fisiopatología de la
espasticidad no es bien conocida, se sabe que es producida por la afectación o
lesión de la primera motoneurona que produce una interrupción de la vía
inhibitoria motora descendente espinal e hiperactividad de la motoneurona
alfa.[3] Desde el punto de vista neuroquímico, hay una estimulación de las
neuronas excitatorias glutaminérgicas y una inhibición de las neuronas
inhibitorias GABA [2] También se ha implicado la proyección cerúleo-espinal,
que modula la actividad de las motoneuronas espinales adrenérgicas.[4] Se
desconoce, no obstante, el papel exacto de cada uno de estos neuromoduladores
en la regulación del movimiento y el tono muscular.
Las enfermedades que pueden
manifestarse con espasticidad son patologías que afectan al encéfalo y/o los
tractos descendientes medulares: esclerosis múltiple (EM), parálisis cerebral,
traumatismo craneoencefálico, enfermedad vascular cerebral y lesión medular
(LM) traumática o por otra causa. [5]
La presentación clínica de la
espasticidad y su respuesta al tratamiento varían en función del lugar y grado
de la lesión (médula, tronco o cerebro). Con frecuencia, sobre todo en
pacientes con EM y LM, se puede asociar a espasmos musculares extensores y
flexores, clonus, ataxia, temblor y dolores paroxismales. [2]
El tratamiento de la espasticidad es
sintomático. Su finalidad es reducir el exceso del tono muscular en las
extremidades afectadas con el objetivo de incrementar la capacidad funcional
del paciente y reducir la incomodidad. [3] Se han probado varios tipos de
tratamientos no farmacológicos: rehabilitación, fisioterapia, medidas
ortopédicas, técnicas de estimulación eléctrica (estimulación nerviosa
transcutánea), y cirugía (rizotomía anterior o posterior, procesos de
relajación tendinosa, entre otros). También se utiliza el bloqueo neuronal, con
anestésicos locales o con alcohol. Las complicaciones de las técnicas
quirúrgicas pueden ser secundarias a la anestesia, a la atrofia muscular por
denervación, o bien a la parálisis del músculo esquelético. [6]
En cuanto al tratamiento farmacológico,
se han evaluado y utilizado varios fármacos con diferentes mecanismos de
acción, que se suelen clasificar en dos grupos, según sean de acción central o
periférica. Los de acción central son baclofeno, tizanidina, benzodiacepinas
(principalmente diazepam y clonazepam), gabapentina, clonidina y el cannabis y
sus derivados. Los de acción periférica son dantroleno y toxina botulínica A.
Únicamente el baclofeno, el diazepam, el dantroleno y la tizanidina están
aprobados por las autoridades reguladoras para el tratamiento de la
espasticidad. [3] El dantroleno fue retirado del mercado español en 1996 par su
baja rentabilidad comercial. No obstante, se puede obtener como medicación
extranjera. Así pues, actualmente en España se dispone únicamente de baclofeno,
diazepam y tizanidina como medicamentos autorizados para el tratamiento de la
espasticidad.
Baclofeno, dantroleno, diazepam y
ditaznidina han mostrado una eficacia superior a placebo y similar entre ellos
en el tratamiento de la espasticidad muscular, con un perfil de efectos
indeseados diferente. Reducen moderadamente la hipertonía y los espasmos
dolorosos pero no modifican la incapacidad total ni mejoran la calidad de vida
de los pacientes con espasticidad. [3], [7]
En cuanto a los efectos indeseados, el
baclofeno y la tizanidina producen frecuentemente somnolencia e hipotonía o
debilidad muscular. Estos efectos pueden interferir o empeorar la autonomía del
paciente. La gabapentina ha mostrado un perfil aparentemente más favorable de
efectos adversos en el único ensayo clínico publicado con este fármaco en esta
indicación.[3] Aunque no hay indicaciones que describan comparaciones directas
entre estos fármacos, es difícil determinar cuál de ellos se asocia a un perfil
más favorable de efectos adversos.
Mecanismo de acción
antiespástico del cannabis y los cannabinoides
El mecanismo de acción antiespástico
del cannabis y sus derivados no se conoce con exactitud, pero se sabe que está
mediado en parte por el sistema endocannabinoide.
En modelos animales de enfermedades
neurológicas autoinmunes como la EM, tanto el THC como algunos cannabinoides
sintéticos y los endógenos han mostrado efecto antiespástico y sobre el control
del temblor. También hay estudios que sugieren que, además, podrían tener algún
efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad. [8], [9], [10], [11],
[12]
Uno de los modelos experimentales en
los que se ha estudiado el efecto antiespástico han sido ratones con
encefalomielitis alérgica crónica recurrente experimental (EACRE) inducida con
una inyección de homogeneizantes de médula espinal de ratón en adyuvante
completo de Freud. Este tratamiento causa la desmielinización y la pérdida
axonal de las fibras nerviosas y esto se manifiesta en un cuadro que comparte muchas
analogías con la EM, como episodios recurrentes-remitentes, de parálisis,
temblor y espasticidad de los múculos de las extremidades durante la remisión
posterior a la recaída. En uno de estos estudios los autores demostraron que la
inyección intravenosa de THC y de Win-55,212-2, un potente agonista sintético
de los receptores CB1 y CB2, reducía la espasticidad y el temblor de las
extremidades de los ratones con EACRE (tanto en la frecuencia como en la
amplitud). [8]
Estos hallazgos son importantes porque
* (1) son los primeros resultados positivos en modelos animales que han
utilizado parámetros específicos y bien controlados, y * (2) pueden conducir al
desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el temblor y la espasticidad
en la EM, síntomas para los que no hay aún un tratamiento del todo eficaz.
No obstante, este estudio también
plantea algunas preguntas para las que aún no hay respuestas: (1) no se conoce
el papel respectivo de los receptores CB1 y CB2 en la producción de estos
efectos beneficiosos ni su relación con la liberación de neurotransmisores, y
(2) se desconoce si el mecanismo antiespástico de los cannabinoides está
relacionado con el aumento del tono gabaérgico en la sustancia negra,
secundario a la administración de cannabinoides, que ha sido observado en
modelos animales de enfermedad de Parkinson. [13], [14], [15]
Sistema
endocannabinoide y espasticidad
Algunos endocannabinoides como la
metanandamida (metabolito estable de la anandamida) y la palmitoiletanolamida,
también han mostrado un efecto antiespástico en el modelo de EACRE. [8] La
metanandamida tiene un potencial de dependencia muy bajo [16] y se ha propuesto
como posible tratamiento de la espasticidad en pacientes con EM. [17] La
palmitoiletanolamida es un mediador de la inflamación que no se une a los
receptores cannabinoides CB1 ni a los CB2. Se ha sugerido que su mecanismo
antiespástico en el modelo de EACRE podría estar mediado por un tercer receptor
aún no identificado (CB2 like).[18]
Estos datos indican que el sistema
endocannabinoide podría estar implicado en el control de la espasticidad y el
temblor inducido por EACRE. De hecho, la administración del antagonista CB1
SR141716A produjo un empeoramiento del temblor y la espasticidad de las
extremidades y de la cola en ratones con EACRE en remisión, pero no en ratones
sanos ni en ratones con EACRE en fase aguda. Esto sugiere que los
endocannabinoides como la anandamida o el 2-ARA-G se sintetizan durante el
EACRE al lesionarse el tejido, y compensan la acción de los antagonistas
exógenos, comportándose como agonistas inversos del receptor.[9]
Otros estudios estudios experimentales
indican que los cannabinoides podrían tener un efecto beneficioso sobre la
progresión de enfermedades neurológicas autoinmunes como la EM. No obstante,
esto no se ha confirmado aún en la práctica clínica. [10]
En un modelo experimental de EM
progresiva (modelo de Theiler) se ha observado que la administración de
cannabinoides promueve la remielinización y reduce la reactividad inflamatoria
en la médula espinal. [11]
En modelos experimentales de
enfermedades autoinmunes del cerebro, la médula espinal y el ojo: la
encefalomielitis experimental autoinmune y la uveítis experimental autoinmune
(UEU) en ratones transgénicos sin receptores cerebrales CB1 (knockout)
se ha observado que la progresión de estas enfermedades es más rápida en los
ratones transgénicos sin receptores CB1 (knockaout) que en los controles. La administración de THC y
Win-55,212-2 produjo una protección significativamente superior de la retina en
el modelo experimental de UEU. La administración de dexanabinol (un
cannabinoide sintético sin efectos psicoactivos) mostró efectos
antiinflamatorios en modelos de encefalomielitis experimental autoinmune.[10]
Cannabis y cannabinoides
en el tratamiento de la espasticidad
Casos y series de
pacientes
La falta de un tratamiento eficaz para
la EM ha hecho que muchos pacientes con esta enfermedad buscaran alternativas
terapéuticas, sobre todo para aliviar síntomas como la espasticidad. Se ha
publicado una serie de entrevistas anónimas a un total de 270 pacientes con EM
y LM, en las que la mayoría refieren mejoría de la espasticidad, los espasmos
musculares, el temblor, los síntomas urinarios y el dolor. [18], [19], [20],
[21] La Sociedad de Esclerosis Múltiple del Reino Unido estima que como mínimo
1.000 de los 85.000 pacientes con EM de este país utilizan marihuana para
paliar sus síntomas. [22] En una encuesta anónima realizada en Australia, se ha
encontrado que los factores que más frecuentemente mencionan los pacientes de
EM como beneficiosos son el cannabis, los baños fríos, la meditación y los
productos dietéticos. [23]
También hay descripciones de numerosos
casos anecdóticos de pacientes con EM y LM que han referido mejoría de la
espasticidad y de otros síntomas con el uso de cannabis. [24], [25] Algunos se
han publicado en revistas médicas y han sido identificados para ésta a partir
de la revisión sistemática sobre la eficacia antiespástica del cannabis y los
cannabinoides realizada en este capítulo, y se resumen a continuación.
Otra publicación hace referencia a dos
pacientes, uno con EM y el otro con una mielopatía progresiva. Se les
administró THC a dosis de entre 10 y 15 mg cuatro veces al día por vía oral
durante cuatro días. Posteriormente, tras un período de lavado de 14 días, se
les administró hemisuccinato de THC por vía rectal a dosis de 5 a 2,5 mg cuatro
veces al día durante 4 días. Ambos presentaron reducción de la espasticidad
mediada con la escala de Ashworth, reducción de la rigidez y mejoría de la
movilidad medida con el test de andar 5 minutos, tanto con el THC como con su
hemisuccinato. [26]
En un hombre de 59 años con EM y
nistagmo pendular resistente a baclofeno, clonazepam y gabapentina, se objetivó
supresión del nistagmo treinta minutos después de fumar dos cigarrillos de
cannabis. Este efecto se repitió en tres ocasiones. No obstante, no respondió a
6 mg de nabilona ni a un extracto oleoso de cannabis que contenía 40 mg de THC.
[27]
Un paciente de 30 años con EM
progresiva invalidante con tetraparesia espástica, ataxia de las extremidades,
retención urinaria y disfunción sexual, presentó mejoría objetiva de todos
estos síntomas, tanto con cannabis fumado como administrado por vía oral en
galletas. [28]
Ensayos clínicos con cannabis y
cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad
Estrategia de búsqueda bibliográfica
Para evaluar la eficacia antiespástica
del cannabis y los cannabinoides se ha realizado una búsqueda en la base de
datos PubMed y en la Cochrane Library, utilizando varias combinaciones de los siguientes
términos MeSH y texto libre:
cannabis, cannabinoides, marihuana smoking, nabilone, levonantradol, muscle
spasticity, multiple esclerosis, spinal cord injuryes y clinical trial, desde
el inicio de cada base de datos hasta abril de 2004.
Se seleccionaron los ensayos clínicos
en fase III, con asignación aleatoria, comparativos con placebo y/o tratamiento
activo, que evaluaran la eficacia antiespástica y/o la seguridad del cannabis
y/o sus derivados, en pacientes con cualquier enfermedad que pudiera ocasionar
espasticidad. También se incluyeron algunos estudios identificados a partir de
la bibliografía de los ensayos clínicos seleccionados.
Una autora (MD) hizo la extracción de
los datos a partir de los estudios seleccionados y los revisó una segunda
evaluadora (DC). Las discrepancias se resolvieron por consenso.
Se recogieron variables de calidad de
los estudios, características de los pacientes, tratamiento de base,
cannabinoides y dosis evaluadas, tratamientos de control, eficacia, toxicidad y
duración de cada estudio.
Para evaluar la calidad de los ensayos
clínicos incluidos se utilizó la escala de 5 ítems de Jadad. [29] Se evaluaron
la asignación aleatoria (1 punto), el doble ciego (1 punto) y la información
sobre las retiradas (1 punto). Además, si la asignación aleatoria y el doble
ciego se habían realizado correctamente, se añadía 1 punto por cada uno de
estos factores.
Se identificaron 17 publicaciones sobre
el uso del cannabis y sus derivados en el tratamiento de la espasticidad. Se
excluyeron tres revisiones, [30], [31], [32] un estudio abierto sin grupo de
control, [26] tres descripciones de casos anecdóticos [27], [28] (una de las
cuales no evaluaba espasticidad sino dolor) [33] y dos ensayos clínicos, porque
no se midió la eficacia antiespástica como variable principal. [34], [35] Per
tant, finalment es van seleccionar 8 assaigs clínics.
De estos 8 ensayos clínicos incluidos,
en 6 se evaluó la eficacia antiespástica de los cannabinoides en un total de
726 pacientes con EM. [36], [37], [38], [39], [40], [41] Otro fue un ensayo
clínico en un solo paciente (n=1) con espasticidad y dolor por ependimoma. [42]
El octavo fue un ensayo en 5 pacientes con lesiones medulares de origen
traumático (véase la tabla 7). [43]
Estos ensayos fueron muy heterogéneos,
sobre todo en cuanto al tipo de pacientes incluidos (EM y LM), los preparados
cannabinoides y sus dosis, la duración de los tratamientos y la medida de
eficacia. Esto impidió realizar una revisión sistemática cuantitativa de los
ensayos clínicos, de manera que se se realizó una revisión cualitativa.
Los seis ensayos clínicos fueron a doble ciego y
con distribución aleatoria. Cuatro fueron cruzados, uno de grupos paralelos y
en uno el diseño fue de un solo paciente (n=1). La duración de los estudios fue
muy variable, entre 3 días y 20 semanas. La variable principal fue de eficacia
en cinco estudios y de toxicidad en uno. La eficacia antiespástica del
tratamiento se midió con v ariables objetivas en cinco estudios y subjetivas en
seis. Las variables objetivas de medida de la espasticidad fueron: reflejos
tendinosos profundos, resistencia al estiramiento muscular, digit
spam y la escala de Ashworth. Las variables
subjetivas fueron mejoría de la espasticidad en una escala analógica visual, la
evaluación clínica por parte del médico y del paciente y frecuencia de espasmos
musculares. En cuatro estudios también se evaluaron variables secundarias de
discapacidad, calidad de vida, impresión global, síntomas urinarios y/o
movilidad. [39], [36], [40], [41]
La edad de los pacientes fue de 22 a 64 años. El
estado de la enfermedad en el momento de la inclusión y el grado de
espasticidad basal costaban sólo en cuatro publicaciones (véase la tabla 7).
Sólo una de las publicaciones daba información sobre tratamientos de base. Se
trataba de un estudio en el que todos los pacientes habían presentado
intolerancia a los tratamientos disponibles. [38] Los antecedentes de uso de
los cannabinoides constaban en los informes de cuatro estudios. En uno, ninguno
de los pacientes había recibido un cannabinoide anteriormente, y en otro, 9 de
los 13 pacientes incluidos lo habían utilizado; en un ensayo (n=1) el paciente
había utilizado nabilona anteriormente, y en el último, 6 de los 16 pacientes
lo habían consumido previamente. [36], [38], [39], [40]
En cuatro estudios el cannabinoide evaluado fue el
THC; en dos un extracto de cannabis y, en uno, nabilona. Todos los tratamientos
evaluados se administraron por vía oral. La duración de los tratamientos fue
variable, entre un día y catorce semanas, según el estudio. En todos los
estudios el grupo control recibió placebo (véase la tabla 7).
En dos ensayos con un total de 22 pacientes, el THC
por vía oral (en dosis única de 5-10 mg en un estudio, y de 7,5-15 mg una o dos
veces al día durante 5 días en el otro) produjo una mejoría de la espasticidad
(evaluada por los pacientes), en comparación con placebo. [36], [38] Sólo el
THC (5-10 mg) administrado en dosis única por vía oral dio lugar a una mejoría
objetivada también por los investigadores.[36] En dos ensayos, el THC a dosis
de 5-25 mg al día y un extracto de cannabis con el mismo contenido de THC,
ambos administrados por vía oral, no mostraron eficacia antiespástica medida
con la escala de Ashworth, aunque la sensación subjetiva de mejoría de la
espasticidad fue favorable según los pacientes. [40], [36] No obstante, la
variable principal en uno de ellos no fue la eficacia, sino la toxicidad. [40]
La nabilona administrada a dosis de 1 mg cada dos
días por vía oral mostró una eficacia antiespástica superior a la de placebo en
el ensayo clínico de un solo paciente (n=1) con EM. [39]
En los estudios en los que se midió la calidad de
vida, la movilidad, la mejoría del dolor y la mejoría subjetiva de la
espasticidad, los resultados fueron favorables a los cannabinoides. [36], [39],
[40], [41]
En un estudio cruzado, a doble ciego, de 20 días de
duración, el THC a dosis alta (35 mg al día por vía oral) mostró un efecto
antiespástico objetivo en dos de los cinco pacientes parapléjicos lesionados
medulares que se incluyeron. [43]
Tabla 7. Eficacia del canabis y
canabinoides en el tratamiento de la espasticidad.
Esclerosis múltiple
Referencia
|
Diseño
|
Características
de los pacientes
|
Cannabinoides
evaluadosa
|
Tt control
|
Variables
analizadas
|
Eficacia
|
Efectos
indeseados y retiradas
|
EJ
|
Petro et al. [36]
|
n=9
Cruzado a doble ciego y aleatorizado
Duración 3 días
|
Edad: 21-55a
Sexo: 5H 5M
EM
No experiencia previa con MH
|
THC, 5 mg al día
THC,10 mg al día
Dosis única
|
PBO x 1
|
Objetivas:
~ Reflejos tendinosos
~ Resistancia al estiramiento muscular
~ Reflejos tendinosos profundos.
Subjetivas:
~ Evaluación clínica del médico y del paciente
|
Escala de espasticidad con la
suma de todas las variables
THC >PB
(p<0,01)
|
THC 10 mg, euforia en un
paciente
PB: euforia en un paciente
No retiradas por efectos indeseados
El investigador identificó 7 de los 9 tratados con PBO
|
3
|
Ungerleider et al [38]
|
n=13
Cruzado a doble ciego y aleatorizado
Duración 12 días
|
Edad: 26-64 años
Sexo: 5H 8M
EM con toxicidad por baclofeno, diazepam, dantroleno o tizanidina
9 pacientes experiencia previa con MH
|
THC, 2,5 a 15 mg una o dos
veces al día durante 5 días
|
PBO x 1
|
Objetivas:
~ Escala de espasticidad
Subjetivas:
~ Evaluación clínica de los pacientes
|
Objetivas:
THC=PB
Subjetivas: 7,5-20 mg de THC>PB0
|
7/8 pacientes: eI leves con 3
7,5 mg de THC: sequedad de boca, sedación, mareo y alteraciones de la
percepción
4 retiradas no relacionadas con el Tt
|
3
|
Martyn et al [39]
|
n=1
A doble ciego y aleatorizado
Duración 16 sem
|
Edad 45 años
Sexo: H
EM remitente–recurrente y espasticidad basal grave
Experiencia previa con nabilona
|
nabilona 1 mg/48 h durante 2
sem
|
PBO
|
Subjetivas:
~ Frecuencia de espasmos musculares dolorosos
~ Estado general
~ Nicturia
|
Todas las variables nabilona>PBO
|
Sedación leve (beneficiosa para
el paciente)
|
5
|
Killestein et al [40]
|
n=16
Cruzado a doble ciego y aleatorizado
Duración 20 sem
|
Edad: 46 años
Sexo: no datos
EM progresiva y espasticidad basal (escala de Ashworth≥2)
6 pacientes con experiencia en el uso de canabis
|
THC 5-10 mg al día Extracto de
canabis
2 sem escalada dosis
2 sem mantenimiento
4 semanas lavado
|
PBO
|
Objetivas:
~ EI (variable
principal)
~ Escala de Ashworth (tono muscular)
~ Escala EDSS (discapacidad)
Subjetivas:
~ MFSS
~ Evaluación clínica del médico
~ Cuestionarios de calidad de vida
~ EAV de impresión global (dolor, espasticidad, nicturia, andar, visión y
estado general)
|
Tono muscular THC y extracto=PBO
Mobilidad e impresión general visual. THC y extracto<PB0 (p=0,01)
Calidad de vida THC=>PB0 (p=0,02)=
|
Ef indeseados leves y una
psicosis aguda grave con el extracto
extracto> PB0
(P=0,01)
THC=PBO
extracto > THC
La mayoría de pacientes identificaron el Tt activo
No retiradas
|
4
|
Zajicek et al [36]
|
n=630
Grupos paralelos a doble ciego y aleatorizado
Duración 15 sem
|
Edad: media 50 años
Sexo: 413H 217M
EM primariamente y secundariamente progresiva y remitente recurrente con
espasticidad basal (escala de Ashworth≥2 en dos grupos musculares de
EI)
6 pacientes con experiencia en el uso de canabis
|
THC 5-25 mg al día
extracto de canabis 2 a 10 cápsulas al día
|
PBO
|
Objetivas:
~ Escala de Ashworth (tono muscular) (variable principal)
~ Escala EDSS (discapacidad)
~ Test de andar 10 minutos ( movimiento)
Subjetivas:
~ Cuestionarios de calidad de vida
~ EAV diferencias entre el inicio y el final del tratamiento (dolor,
espasticidad, espasmos, alteraciones urinarias, temblor, sueño, depresión,
irritabilidad y debilidad)
|
Tono muscular
THC=extracto=PBO
Mobilidad
THC > PB0 y
extracto (p=0,015)
EAV espasticidad, dolor y sueño
THC extracto >PB0 (p=0,03)=
|
extracto=THC=PBO
9 retiradas por ef.indeseados
|
5
|
Vaney et al [41]
|
n=57
Cruzado a doble ciego y aleatorizado
Duración 1 mes
|
Edad:
Sexo:
EM
Experiencia en el uso de canabis
|
Extracto de canabis v.o. (15 mg
al día repartido en tres dosis)
|
PBO
|
Objetivas:
~ Escala de Ashworth (variable principal)
~ digit spam
~ SF36
~ Rivermead index
~ MSFC
Subjetivas:
~ escala de espasmos diarios
~ diario de (dolor, espasticidad, espasmos, alteraciones urinaries, temblor,
sueño, depresión, irritabilidad y debilidad)
|
Frecuencia de espasmos extracto > PB0 (p=0,05)
Asworth
Extracto = PBO
|
|
|
a Todos
los tratamientos fueron por vía oral.
Ref: referencia; a: años: PBO: placebo; Tt: tratamiento; EJ: puntuación
según la escala de Jadad; MH: marihuana; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol;
extracto de canabis con 2,5 mg de THC + 1,25 mg de canabidiol y menos de un 5%
de otros canabinoides por cápsula; EDSS: Expanded
Disability Status Scale (escala que mide la discapacidad, incluye medidas de
mobilidad, capacidad funcional, y estado cognitivo); MFSS: Multiple
Sclerosis specific Fatigue Severity Scale (mide el agotamiento); EAV: escala
analógica visual
Lesiones
medulares
Referencia
|
Diseño
|
Características
de los pacientes
|
Cannabinoides
evaluadosa
|
Tt control
|
Variables
analizadas
|
Eficacia
|
Efectos indeseados
y retiradas
|
EJ
|
Maurer et al. [42]
|
n=1
A doble ciego y aleatorizado
Duración 8 meses
|
H 28 a
Lesión medular por ependimoma
Dolor neuropático
Tratamiento de base: baclofeno,clonazepam y carbamazepina
|
THC, 5 mg x 18 veces durante 5 meses
|
PBO
Cod 50 mg
|
Subjetivas:
~ EAV (dolor, espasticidad, humor, concentración, sueño y nicturia)
|
Espasticidad
THC>PBO y Cod
Humor, sueño, concentración y nicturia
THC y Cod >
PBO
|
No se registraron ef.
indeseados relacionados con la disminución del Humor, sueño, concentración
nivel de conciencia con THC
|
3
|
Hanigan et al. [43] (resum)
|
n=5
Estudio cruzado a doble ciego
Duración 20 días
|
Edad: no consta
Sexo: no consta
Paraplegia traumática Espasticidad resistente a múltiples tratamientos
|
THC, 35 mg al día
|
PBO
|
Objetivas:
~ Reflejos tendinosos profundos
~ Estiramiento muscular
Subjetivas:
~ EAV de espasticidad para los pacientes y personal de infermería
|
En 2/5 pacientes,↓ variables
objetivas con
THC En 1/5 pacientes, mejoría de variables subjetivas con THC
En 1/5 pacients THC= todas las variables
|
Un paciente retirado por ef.
indeseados psiquiátricos
2/5 pacientes identificaron el tratamiento activo
|
1
|
a Todos
los tratamientos fueron por vía oral.
Ref: referencia; a: años: PBO: placebo; Tt: tratamiento; EJ: puntuación
según la escala de Jadad; MH: marihuana; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol;
extracto de canabis con 2,5 mg de THC + 1,25 mg de canabidiol y menos de un 5%
de otros canabinoides por cápsula; EDSS: Expanded
Disability Status Scale (escala que mide la discapacidad, incluye medidas de
mobilidad, capacidad funcional, y estado cognitivo); MFSS: Multiple
Sclerosis specific Fatigue Severity Scale (mide el agotamiento); EAV: escala
analógica visual
En un ensayo clínico de un solo paciente participó un hombre de 28 años
con un ependimoma en la médula espinal. Tras una fase abierta de búsqueda de
dosis de 3 meses de duración, cuando el paciente refería dolor se aleatorizaba
a recibir 50 mg de codeína, 5 mg de THC o placebo por vía oral y en dosis única
durnte 5 meses. El THC (5 mg) mostró una eficacia analgésica similar a la de la
codeína (50 mg) y superior a la de placebo. El THC mejoró la espasticidad. [42]
Tanto el dolor como la espasticidad fueron evaluados mediante una escala
analógica visual y eeran variables que formaban parte de un cuestionario, cuya
puntuación final era la variable principal.
LLa toxicidad fue la variable principal de uno de
los ensayos clínicos incluidos en la revisión. En este estudio el extracto de
cannabis y el THC (5-10 mg) una vez al día por vía oral) fueron bien tolerados,
aunque la incidencia de efectos indeseados fue de caso el doble que con
placebo. [40]
Las dosis de cannabinoides evaluadas en los
estudios de EM fueron de 2,5 a 15 mg d THC una o dos veces al día y de 1 mg de
nabilona cada dos días. En la mayoría de los estudios se realizó una primera
fase de escalada de dosis en función de la aparición de toxicidad. En general,
el tratamiento fue bien tolerado. Los efectos indeseados más frecuentes fueron
sedación y somnolencia. No hubo retiradas por efectos indeseados. En la mayoría
de los estudios el paciente o bien el investigador identificaron los períodos
de tratamiento activo. [36], [36], [40]
En uno de los estudios en lesionados medulares, las
dosis de TCH utilizadas fueron más altas (35 mg al día). En este estudio un
paciente abandonó el tratamiento debido a un efecto indeseado psiquiátrico no
especificado, y dos de los cinco pacientes incluidos identificaron el
tratamiento activo.43 En el otro estudio el tratamiento fue bien tolerado y no
produjo efectos indeseados relacionados con la disminución del nivel de conciencia.
[42]
Se han identificado otros ensayos clínicos que
fueron excluidos de la revisión porque no evaluaban la espasticidad como
variable principal. No obstante, a continuación son descrito en detalle porque
han valorado otros síntomas de relevancia clínica en pacientes con EM como son
la postura, el temblor y los síntomas urinarios.
En un ensayo clínico en 8 pacientes con EM, en
cinco la sensación subjetiva de temblor mejoró con cáñamo fumado y en dos la
mejoría fue objetivada por los investigadores. [34] En un ensayo clínico
cruzado controlado con placebo, un extracto de cannabis administrado por vía
oral no se mostró eficaz en la mejoría del temblor de 14 pacientes con EM. [44]
En un ensayo clínico en 10 pacientes con EM, la mayoría manifestaron una
sensación de mejoría en comparación con placebo, aunque el equilibrio muscular
y la postura evaluados por los investigadores empeoraron. [35] En un ensayo
clínico piloto en 10 pacientes con EM, la administración por vía sublingual de
un extracto de cannabis estandarizado mostró una eficacia (medida por
cistometría) superior a la de placebo para mejorar la hiperreactividaad de la
vejiga. [45]
Ensayos clínicos en curso
Los estudios en curso han sido identificados a
partir de las bases de datos PubMed y la Cochrane
Library, y de la bibliografía de los ensayos clínicos
seleccionados. También se ha solicitado información adicional a los
investigadores de estos estudios.
GW Pharmaceuticals es una compañía privada que está
desarrollando diferentes extractos de cannabis a partir de variedades
específicas de Cannabis sativa clonadas. [46] En total tiene cuatro ensayos
clínicos en curso en fase III en los que se evalúa la eficacia antiespástica,
entre otros síntomas, de un extracto de cannabis administrado por vía
sublingual en pacientes con EM y LM. Los estudios incluyen entre 50 y 160
pacientes cada uno, son con asignación aleatoria, a doble ciego y de grupos
paralelos (según fuentes directas de la compañía). Está previsto hacer estudios
de extensión de 12 a 24 meses para evaluar la toxicidad a largo plazo del
extracto de cannabis. Se esperan resultados a finales de 2004 (información
suministrada por el laboratorio).
Como con cualquier otro tratamiento sintomático, el
tratamiento de la espasticidad debe ser individualizado. El baclofeno, la
tizanidina, el dantroleno y el diazepam han mostrado una eficacia antiespástica
superior a placebo en pacientes con enfermedades neurológicas no progresivas y
en pacientes con EM. No obstante, los ensayos clínicos son escasos, con pocos
pacientes, con cortos períodos de seguimiento, sin uniformidad en las variables
analizadas y con resultados favorables al fármaco experimental pero poco
relevantes desde un punto de vista clínico. [47], [48] Además, la escasez de
ensayos clínicos en comparación directa entre estos fármacos dificulta aún más
la selección del tratamiento adecuado para cada paciente. Algunos de los
efectos indeseados de estos fármacos, como la somnolencia, la hipotonía y la
debilidad muscular, pueden interferir o empeorar la autonomía del paciente. En
un único ensayo clínico la gabapentina mostró un perfil favorable de
seguridad.[3] Por otra parte, los ensayos clínicos en los que se ha comparado
la eficacia de dos fármacos antiespásticos no han mostrado diferencias de
tolerabilidad entre ellos. [48], [49] De todo ello se desprende que las
alternativas terapéuticas para el tratamiento de la espasticidad no son del
todo satisfactorias. Son necesarios nuevos ensayos clínicos, sobre todo de
comparación directa, para establecer el papel de los fáramcos antiespásticos en
el tratamiento de la espasticidad y para identificar las características
clínicas que puedan predecir la respuesta clínica a los diferentes fármacos
disponibles actualmente.
La información disponible actaulmente para evaluar
la posible eficacia y lugar en terapéutica del cannabis y los cannabinoides en
el tratamiento de la espasticidad es escasa. Hay pocos ensayos clínicos, el
número de pacientes incluidos ha sido reducido, y los resultados han sido
heterogéneos. Las variables analizadas no han sido uniformes. Se han evaluado
cannabinoides diferentes y y la duración de los tratamientos ha sido variable,
de manera que se hace difícil obtener conclusiones. No obstante, datos
experimentales recientes, datos obtenidos en series de pacientes y los
resultados de algunos ensayos clínicos indican que el cannabis y los
cannabinoides podrían tener algún efecto beneficioso en el tratamiento de la
espasticidad y de otros síntomas que presentan los pacientes con EM y LM, para
los que no se dispone en la actualidad de una alternativa terapéutica
claramente eficaz. [47], [48]
Esclerosis múltiple
La EM es una enfermedad inflamatoria
autoinmune del sistema nervioso central, caracterizada por la destrucción
primaria de la mielina y manifestada por trastornos motores, sensoriales y
visuales. Se estima que hay 2,5 millones de afectados en todo el mundo, tiene
un riesgo a lo largo de la vida de 1 por 400 y es la causa más frecuente de
discapacidad neurológica en jóvenes. [50]
Los síntomas motores varían
considerablemente. Los casos leves pueden manifestarse por debilidad muscular
durante el ejercicio. En los casos rápidamente progresivos, una ligera
parálisis de extremidades inferiores puede acabar en una paraplejia en cuestión
de días. En las formas no remitentes, la paraparesia o hemiparesia pueden
progresar lentamente. [51] AAproximadamente un 60% de los pacientes con EM
presentan espasticidad. El tratamiento sintomático de la EM va dirigido
principalmente a aliviar los síntomas de espasticidad, dolor, fatiga, temblor y
disfunción urinaria. [48]
El THC y los extractos de cannabis
administrados por vía oral no han mostrado eficacia antiespástica según la
escala de Ashwort. No obstante, los pacientes incluidos en estos ensayos
clínicos refirieron mejoría de la espasticidad, el dolor, la calidad del sueño
y los espasmos musculares. El efecto beneficioso sobre el temblor, la
irritabilidad, la depresión y la astenia no está clara. Los resultados de los
ensayos clínicos incluidos en la revisión coinciden con los de otros estudios
que sugieren que los extractos de cannabis administrados tanto por vía oral
como por vía sublingual tendrían un efecto beneficioso, según los pacientes, en
el tratamiento sintomático de los espasmos musculares, el dolor y la mejoría de
la calidad del sueño. [52], [53] A partir de estos resultados se ha sugerido
que el cannabis podría ser una opción terapéutica en el tratamiento de la
espasticidad muscular y los espasmos dolorosos de pacientes con EM que no
responden a los tratamientos antiespásticos o analgésicos habituales.[36] El
efecto de los cannabinoides sobre el temblor y los síntomas urinarios no son
concluyentes. Será necesario esperar los resultados de los estudios en curso
para establecer el posible lugar en terapéutica del cannabis y sus derivados en
el tratamiento de los pacientes con EM.
La espasticidad es un síntoma frecuente
de los pacientes que sufren una lesión medular traumática o por otra causa.
Aunque las pruebas clínicas sobre la eficacia del cannabis y los cannabinoides
en esta indicación son escasas, los resultados sugieren un posible efecto
beneficioso, tanto en el tratamiento de la espasticidad como el del dolor
(véase el apartado Indicaciones: Dolor).
En pacientes con LM, el cannabis y los
cannabinoides podrían mejorar el dolor y reducir la espasticidad. No obstante,
es necesario esperar los resultados de los estudios en curso que lo confirmen.
En los pacientes con esclerosis
múltiple, y en los lesionados medulares por causa traumática o por otras
causas, la espasticidad es un síntoma frecuente. La finalidad de su tratamiento
es reducir el exceso del tono muscular en las extremidades afectadas con el
objetivo de incrementar la capacidad funcional del paciente y reducir la
incomodidad.
Acutalmente hay pruebas preclínicas
suficientes para afirmar que los cannabinoides exógenos y endógenos disminuyen
la espasticidad y que estos efectos están mediados por los receptores
cannabinoides CB1 y CB1. Aunque hasta el momento no se les había atribuido un
papel en el SNC, los receptores CB2 participarían en parte en el control de la
espasticidad.
Los resultados preliminares de estudios
experimentales en modelos animales de EM sugieren que los cannabinoides
exógenos y el sistema endocannabinoide podrían tener un papel en el desarrollo
y el tratamiento de la EM. Esta posibilidad abre nuevas alternativas
terapéuticas con un mejor perfil de efectos indeseados, como por ejempolo los
inhibidores de la degradación de los endocannabinoides o los cannabinoides más
selectivos sobre los receptores CB2. No obstante, de momento no hay ensayos
clínicos que evalúen su eficacia en el tratamiento de la espasticidad. Las
investigaciones actuales tendientes a esclarecer el papel del sistema endocannabinoides
en el desarrollo y en los síntomas del EM permitirán conocer mejor sus
mecanismos básicos y desarrollar alternativas farmacológicas con un efecto más
específico.
La eficacia del cáñamo en el
tratamiento de la espasticidad muscular en pacientes con esclerosis múltiple y
en lesionados medulares se basa en los resultados de escasos ensayos clínicos
controlados con placebo, así como en numerosas observacines anecdóticas de
mejoría subjetiva.
Aunque los canabinoides no han mostrado
eficacia antiespástica, según variables objetivas sí pueden mejorar la
sensación de rigidez, el dolor y la calidad del sueño y podrían ser de utilidad
en los pacientes que no responden a los tratamientos antiespásticos disponibles
que, por otra parte, no ham mostrado tampoco una clara eficacia.
Las dosis evaluadas en los ensayos
clínicos han sido variables (2,5 a 35 mg al día de THC por vía oral). En casi
todos los estudios se ha realizado una fase inicial de escalada de dosis en
función de la tolerabilidad. En general los efectos indeseados (sobre todo
somnolencia y sedación) han sido frecuentes, pero bien tolerados.
Son necesarios ensayos clínicos
metodológicamente correctos y de larga duración con un número suficiente de
pacientes, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el
tratamiento de la espasticidad. Estos estudios deberían incluir variables
secundarias para evaluar los síntomas urinarios, el temblor y el dolor, así
como variables de calidad de vida y de evaluación de las actividades de la vida
diaria.
En la actualidad, en el Reino Unido hay
en marcha varios estudios que cumplen estos criterios metodológicos. Será
necesario esperar sus resultados para definir el posible lugar en terapéutica
del cannabis y sus derivados en el tratamiento sintomático, sobre todo de la
espasticidad, que presentan los pacientes con EM y LM.
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