Espasticidad

Fisiopatología

La espasticidad se define como una alteración de la función motora en la que aumenta la resistencia al estiramiento pasivo de los músculos, en proporción a la velocidad de este último. Se suele acompañar de aumento del tono muscular, disminución de los reflejos de estiramiento, debilidad muscular y espasmos musculares dolorosos. También produce limitación de la movilidad y torpeza que dificulta la deambulación, y afecta a la capacidad funcional y la autonomía para las actividades de la vida diaria (vestirse, comer, bañarse, etc.) y laboral. Indirectamente puede provocar alteraciones del sueño, úlceras de decúbito y contracturas musculares. [1], [2]

Aunque la fisiopatología de la espasticidad no es bien conocida, se sabe que es producida por la afectación o lesión de la primera motoneurona que produce una interrupción de la vía inhibitoria motora descendente espinal e hiperactividad de la motoneurona alfa.[3] Desde el punto de vista neuroquímico, hay una estimulación de las neuronas excitatorias glutaminérgicas y una inhibición de las neuronas inhibitorias GABA [2] También se ha implicado la proyección cerúleo-espinal, que modula la actividad de las motoneuronas espinales adrenérgicas.[4] Se desconoce, no obstante, el papel exacto de cada uno de estos neuromoduladores en la regulación del movimiento y el tono muscular.

Las enfermedades que pueden manifestarse con espasticidad son patologías que afectan al encéfalo y/o los tractos descendientes medulares: esclerosis múltiple (EM), parálisis cerebral, traumatismo craneoencefálico, enfermedad vascular cerebral y lesión medular (LM) traumática o por otra causa. [5]

La presentación clínica de la espasticidad y su respuesta al tratamiento varían en función del lugar y grado de la lesión (médula, tronco o cerebro). Con frecuencia, sobre todo en pacientes con EM y LM, se puede asociar a espasmos musculares extensores y flexores, clonus, ataxia, temblor y dolores paroxismales. [2]

Tratamientos disponibles

El tratamiento de la espasticidad es sintomático. Su finalidad es reducir el exceso del tono muscular en las extremidades afectadas con el objetivo de incrementar la capacidad funcional del paciente y reducir la incomodidad. [3] Se han probado varios tipos de tratamientos no farmacológicos: rehabilitación, fisioterapia, medidas ortopédicas, técnicas de estimulación eléctrica (estimulación nerviosa transcutánea), y cirugía (rizotomía anterior o posterior, procesos de relajación tendinosa, entre otros). También se utiliza el bloqueo neuronal, con anestésicos locales o con alcohol. Las complicaciones de las técnicas quirúrgicas pueden ser secundarias a la anestesia, a la atrofia muscular por denervación, o bien a la parálisis del músculo esquelético. [6]

En cuanto al tratamiento farmacológico, se han evaluado y utilizado varios fármacos con diferentes mecanismos de acción, que se suelen clasificar en dos grupos, según sean de acción central o periférica. Los de acción central son baclofeno, tizanidina, benzodiacepinas (principalmente diazepam y clonazepam), gabapentina, clonidina y el cannabis y sus derivados. Los de acción periférica son dantroleno y toxina botulínica A. Únicamente el baclofeno, el diazepam, el dantroleno y la tizanidina están aprobados por las autoridades reguladoras para el tratamiento de la espasticidad. [3] El dantroleno fue retirado del mercado español en 1996 par su baja rentabilidad comercial. No obstante, se puede obtener como medicación extranjera. Así pues, actualmente en España se dispone únicamente de baclofeno, diazepam y tizanidina como medicamentos autorizados para el tratamiento de la espasticidad.

Baclofeno, dantroleno, diazepam y ditaznidina han mostrado una eficacia superior a placebo y similar entre ellos en el tratamiento de la espasticidad muscular, con un perfil de efectos indeseados diferente. Reducen moderadamente la hipertonía y los espasmos dolorosos pero no modifican la incapacidad total ni mejoran la calidad de vida de los pacientes con espasticidad. [3], [7]

En cuanto a los efectos indeseados, el baclofeno y la tizanidina producen frecuentemente somnolencia e hipotonía o debilidad muscular. Estos efectos pueden interferir o empeorar la autonomía del paciente. La gabapentina ha mostrado un perfil aparentemente más favorable de efectos adversos en el único ensayo clínico publicado con este fármaco en esta indicación.[3] Aunque no hay indicaciones que describan comparaciones directas entre estos fármacos, es difícil determinar cuál de ellos se asocia a un perfil más favorable de efectos adversos.

Mecanismo de acción antiespástico del cannabis y los cannabinoides

El mecanismo de acción antiespástico del cannabis y sus derivados no se conoce con exactitud, pero se sabe que está mediado en parte por el sistema endocannabinoide.

Estudios en animales

En modelos animales de enfermedades neurológicas autoinmunes como la EM, tanto el THC como algunos cannabinoides sintéticos y los endógenos han mostrado efecto antiespástico y sobre el control del temblor. También hay estudios que sugieren que, además, podrían tener algún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad. [8], [9], [10], [11], [12]

Uno de los modelos experimentales en los que se ha estudiado el efecto antiespástico han sido ratones con encefalomielitis alérgica crónica recurrente experimental (EACRE) inducida con una inyección de homogeneizantes de médula espinal de ratón en adyuvante completo de Freud. Este tratamiento causa la desmielinización y la pérdida axonal de las fibras nerviosas y esto se manifiesta en un cuadro que comparte muchas analogías con la EM, como episodios recurrentes-remitentes, de parálisis, temblor y espasticidad de los múculos de las extremidades durante la remisión posterior a la recaída. En uno de estos estudios los autores demostraron que la inyección intravenosa de THC y de Win-55,212-2, un potente agonista sintético de los receptores CB1 y CB2, reducía la espasticidad y el temblor de las extremidades de los ratones con EACRE (tanto en la frecuencia como en la amplitud). [8]

Estos hallazgos son importantes porque * (1) son los primeros resultados positivos en modelos animales que han utilizado parámetros específicos y bien controlados, y * (2) pueden conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el temblor y la espasticidad en la EM, síntomas para los que no hay aún un tratamiento del todo eficaz.

No obstante, este estudio también plantea algunas preguntas para las que aún no hay respuestas: (1) no se conoce el papel respectivo de los receptores CB1 y CB2 en la producción de estos efectos beneficiosos ni su relación con la liberación de neurotransmisores, y (2) se desconoce si el mecanismo antiespástico de los cannabinoides está relacionado con el aumento del tono gabaérgico en la sustancia negra, secundario a la administración de cannabinoides, que ha sido observado en modelos animales de enfermedad de Parkinson. [13], [14], [15]

Sistema endocannabinoide y espasticidad

Algunos endocannabinoides como la metanandamida (metabolito estable de la anandamida) y la palmitoiletanolamida, también han mostrado un efecto antiespástico en el modelo de EACRE. [8] La metanandamida tiene un potencial de dependencia muy bajo [16] y se ha propuesto como posible tratamiento de la espasticidad en pacientes con EM. [17] La palmitoiletanolamida es un mediador de la inflamación que no se une a los receptores cannabinoides CB1 ni a los CB2. Se ha sugerido que su mecanismo antiespástico en el modelo de EACRE podría estar mediado por un tercer receptor aún no identificado (CB2 like).[18]

Estos datos indican que el sistema endocannabinoide podría estar implicado en el control de la espasticidad y el temblor inducido por EACRE. De hecho, la administración del antagonista CB1 SR141716A produjo un empeoramiento del temblor y la espasticidad de las extremidades y de la cola en ratones con EACRE en remisión, pero no en ratones sanos ni en ratones con EACRE en fase aguda. Esto sugiere que los endocannabinoides como la anandamida o el 2-ARA-G se sintetizan durante el EACRE al lesionarse el tejido, y compensan la acción de los antagonistas exógenos, comportándose como agonistas inversos del receptor.[9]

Otros estudios estudios experimentales indican que los cannabinoides podrían tener un efecto beneficioso sobre la progresión de enfermedades neurológicas autoinmunes como la EM. No obstante, esto no se ha confirmado aún en la práctica clínica. [10]

En un modelo experimental de EM progresiva (modelo de Theiler) se ha observado que la administración de cannabinoides promueve la remielinización y reduce la reactividad inflamatoria en la médula espinal. [11]

En modelos experimentales de enfermedades autoinmunes del cerebro, la médula espinal y el ojo: la encefalomielitis experimental autoinmune y la uveítis experimental autoinmune (UEU) en ratones transgénicos sin receptores cerebrales CB1 (knockout) se ha observado que la progresión de estas enfermedades es más rápida en los ratones transgénicos sin receptores CB1 (knockaout) que en los controles. La administración de THC y Win-55,212-2 produjo una protección significativamente superior de la retina en el modelo experimental de UEU. La administración de dexanabinol (un cannabinoide sintético sin efectos psicoactivos) mostró efectos antiinflamatorios en modelos de encefalomielitis experimental autoinmune.[10]

Cannabis y cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad

Casos y series de pacientes

La falta de un tratamiento eficaz para la EM ha hecho que muchos pacientes con esta enfermedad buscaran alternativas terapéuticas, sobre todo para aliviar síntomas como la espasticidad. Se ha publicado una serie de entrevistas anónimas a un total de 270 pacientes con EM y LM, en las que la mayoría refieren mejoría de la espasticidad, los espasmos musculares, el temblor, los síntomas urinarios y el dolor. [18], [19], [20], [21] La Sociedad de Esclerosis Múltiple del Reino Unido estima que como mínimo 1.000 de los 85.000 pacientes con EM de este país utilizan marihuana para paliar sus síntomas. [22] En una encuesta anónima realizada en Australia, se ha encontrado que los factores que más frecuentemente mencionan los pacientes de EM como beneficiosos son el cannabis, los baños fríos, la meditación y los productos dietéticos. [23]

También hay descripciones de numerosos casos anecdóticos de pacientes con EM y LM que han referido mejoría de la espasticidad y de otros síntomas con el uso de cannabis. [24], [25] Algunos se han publicado en revistas médicas y han sido identificados para ésta a partir de la revisión sistemática sobre la eficacia antiespástica del cannabis y los cannabinoides realizada en este capítulo, y se resumen a continuación.

Otra publicación hace referencia a dos pacientes, uno con EM y el otro con una mielopatía progresiva. Se les administró THC a dosis de entre 10 y 15 mg cuatro veces al día por vía oral durante cuatro días. Posteriormente, tras un período de lavado de 14 días, se les administró hemisuccinato de THC por vía rectal a dosis de 5 a 2,5 mg cuatro veces al día durante 4 días. Ambos presentaron reducción de la espasticidad mediada con la escala de Ashworth, reducción de la rigidez y mejoría de la movilidad medida con el test de andar 5 minutos, tanto con el THC como con su hemisuccinato. [26]

En un hombre de 59 años con EM y nistagmo pendular resistente a baclofeno, clonazepam y gabapentina, se objetivó supresión del nistagmo treinta minutos después de fumar dos cigarrillos de cannabis. Este efecto se repitió en tres ocasiones. No obstante, no respondió a 6 mg de nabilona ni a un extracto oleoso de cannabis que contenía 40 mg de THC. [27]

Un paciente de 30 años con EM progresiva invalidante con tetraparesia espástica, ataxia de las extremidades, retención urinaria y disfunción sexual, presentó mejoría objetiva de todos estos síntomas, tanto con cannabis fumado como administrado por vía oral en galletas. [28]

Ensayos clínicos con cannabis y cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad

Estrategia de búsqueda bibliográfica

Para evaluar la eficacia antiespástica del cannabis y los cannabinoides se ha realizado una búsqueda en la base de datos PubMed y en la Cochrane Library, utilizando varias combinaciones de los siguientes términos MeSH y texto libre: cannabis, cannabinoides, marihuana smoking, nabilone, levonantradol, muscle spasticity, multiple esclerosis, spinal cord injuryes y clinical trial, desde el inicio de cada base de datos hasta abril de 2004.

Selección de estudios

Se seleccionaron los ensayos clínicos en fase III, con asignación aleatoria, comparativos con placebo y/o tratamiento activo, que evaluaran la eficacia antiespástica y/o la seguridad del cannabis y/o sus derivados, en pacientes con cualquier enfermedad que pudiera ocasionar espasticidad. También se incluyeron algunos estudios identificados a partir de la bibliografía de los ensayos clínicos seleccionados.

Extracción de los datos

Una autora (MD) hizo la extracción de los datos a partir de los estudios seleccionados y los revisó una segunda evaluadora (DC). Las discrepancias se resolvieron por consenso.

Se recogieron variables de calidad de los estudios, características de los pacientes, tratamiento de base, cannabinoides y dosis evaluadas, tratamientos de control, eficacia, toxicidad y duración de cada estudio.

Para evaluar la calidad de los ensayos clínicos incluidos se utilizó la escala de 5 ítems de Jadad. [29] Se evaluaron la asignación aleatoria (1 punto), el doble ciego (1 punto) y la información sobre las retiradas (1 punto). Además, si la asignación aleatoria y el doble ciego se habían realizado correctamente, se añadía 1 punto por cada uno de estos factores.

Se identificaron 17 publicaciones sobre el uso del cannabis y sus derivados en el tratamiento de la espasticidad. Se excluyeron tres revisiones, [30], [31], [32] un estudio abierto sin grupo de control, [26] tres descripciones de casos anecdóticos [27], [28] (una de las cuales no evaluaba espasticidad sino dolor) [33] y dos ensayos clínicos, porque no se midió la eficacia antiespástica como variable principal. [34], [35] Per tant, finalment es van seleccionar 8 assaigs clínics.

De estos 8 ensayos clínicos incluidos, en 6 se evaluó la eficacia antiespástica de los cannabinoides en un total de 726 pacientes con EM. [36], [37], [38], [39], [40], [41] Otro fue un ensayo clínico en un solo paciente (n=1) con espasticidad y dolor por ependimoma. [42] El octavo fue un ensayo en 5 pacientes con lesiones medulares de origen traumático (véase la tabla 7). [43]

Estos ensayos fueron muy heterogéneos, sobre todo en cuanto al tipo de pacientes incluidos (EM y LM), los preparados cannabinoides y sus dosis, la duración de los tratamientos y la medida de eficacia. Esto impidió realizar una revisión sistemática cuantitativa de los ensayos clínicos, de manera que se se realizó una revisión cualitativa.

Esclerosis múltiple

Los seis ensayos clínicos fueron a doble ciego y con distribución aleatoria. Cuatro fueron cruzados, uno de grupos paralelos y en uno el diseño fue de un solo paciente (n=1). La duración de los estudios fue muy variable, entre 3 días y 20 semanas. La variable principal fue de eficacia en cinco estudios y de toxicidad en uno. La eficacia antiespástica del tratamiento se midió con v ariables objetivas en cinco estudios y subjetivas en seis. Las variables objetivas de medida de la espasticidad fueron: reflejos tendinosos profundos, resistencia al estiramiento muscular, digit spam y la escala de Ashworth. Las variables subjetivas fueron mejoría de la espasticidad en una escala analógica visual, la evaluación clínica por parte del médico y del paciente y frecuencia de espasmos musculares. En cuatro estudios también se evaluaron variables secundarias de discapacidad, calidad de vida, impresión global, síntomas urinarios y/o movilidad. [39], [36], [40], [41]

La edad de los pacientes fue de 22 a 64 años. El estado de la enfermedad en el momento de la inclusión y el grado de espasticidad basal costaban sólo en cuatro publicaciones (véase la tabla 7). Sólo una de las publicaciones daba información sobre tratamientos de base. Se trataba de un estudio en el que todos los pacientes habían presentado intolerancia a los tratamientos disponibles. [38] Los antecedentes de uso de los cannabinoides constaban en los informes de cuatro estudios. En uno, ninguno de los pacientes había recibido un cannabinoide anteriormente, y en otro, 9 de los 13 pacientes incluidos lo habían utilizado; en un ensayo (n=1) el paciente había utilizado nabilona anteriormente, y en el último, 6 de los 16 pacientes lo habían consumido previamente. [36], [38], [39], [40]

En cuatro estudios el cannabinoide evaluado fue el THC; en dos un extracto de cannabis y, en uno, nabilona. Todos los tratamientos evaluados se administraron por vía oral. La duración de los tratamientos fue variable, entre un día y catorce semanas, según el estudio. En todos los estudios el grupo control recibió placebo (véase la tabla 7).

En dos ensayos con un total de 22 pacientes, el THC por vía oral (en dosis única de 5-10 mg en un estudio, y de 7,5-15 mg una o dos veces al día durante 5 días en el otro) produjo una mejoría de la espasticidad (evaluada por los pacientes), en comparación con placebo. [36], [38] Sólo el THC (5-10 mg) administrado en dosis única por vía oral dio lugar a una mejoría objetivada también por los investigadores.[36] En dos ensayos, el THC a dosis de 5-25 mg al día y un extracto de cannabis con el mismo contenido de THC, ambos administrados por vía oral, no mostraron eficacia antiespástica medida con la escala de Ashworth, aunque la sensación subjetiva de mejoría de la espasticidad fue favorable según los pacientes. [40], [36] No obstante, la variable principal en uno de ellos no fue la eficacia, sino la toxicidad. [40]

La nabilona administrada a dosis de 1 mg cada dos días por vía oral mostró una eficacia antiespástica superior a la de placebo en el ensayo clínico de un solo paciente (n=1) con EM. [39]

En los estudios en los que se midió la calidad de vida, la movilidad, la mejoría del dolor y la mejoría subjetiva de la espasticidad, los resultados fueron favorables a los cannabinoides. [36], [39], [40], [41]

Lesionados medulares

En un estudio cruzado, a doble ciego, de 20 días de duración, el THC a dosis alta (35 mg al día por vía oral) mostró un efecto antiespástico objetivo en dos de los cinco pacientes parapléjicos lesionados medulares que se incluyeron. [43]

Tabla 7. Eficacia del canabis y canabinoides en el tratamiento de la espasticidad.

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Esclerosis múltiple

Referencia	Diseño	Características de los pacientes	Cannabinoides evaluadosa	Tt control	Variables analizadas	Eficacia	Efectos indeseados y retiradas	EJ
Petro et al. [36]	n=9 Cruzado a doble ciego y aleatorizado Duración 3 días	Edad: 21-55a Sexo: 5H 5M EM No experiencia previa con MH	THC, 5 mg al día THC,10 mg al día Dosis única	PBO x 1	Objetivas: ~ Reflejos tendinosos ~ Resistancia al estiramiento muscular ~ Reflejos tendinosos profundos. Subjetivas: ~ Evaluación clínica del médico y del paciente	Escala de espasticidad con la suma de todas las variables THC >PB (p<0,01)	THC 10 mg, euforia en un paciente PB: euforia en un paciente No retiradas por efectos indeseados El investigador identificó 7 de los 9 tratados con PBO	3
Ungerleider et al [38]	n=13 Cruzado a doble ciego y aleatorizado Duración 12 días	Edad: 26-64 años Sexo: 5H 8M EM con toxicidad por baclofeno, diazepam, dantroleno o tizanidina 9 pacientes experiencia previa con MH	THC, 2,5 a 15 mg una o dos veces al día durante 5 días	PBO x 1	Objetivas: ~ Escala de espasticidad Subjetivas: ~ Evaluación clínica de los pacientes	Objetivas: THC=PB Subjetivas: 7,5-20 mg de THC>PB0	7/8 pacientes: eI leves con 3 7,5 mg de THC: sequedad de boca, sedación, mareo y alteraciones de la percepción 4 retiradas no relacionadas con el Tt	3
Martyn et al [39]	n=1 A doble ciego y aleatorizado Duración 16 sem	Edad 45 años Sexo: H EM remitente–recurrente y espasticidad basal grave Experiencia previa con nabilona	nabilona 1 mg/48 h durante 2 sem	PBO	Subjetivas: ~ Frecuencia de espasmos musculares dolorosos ~ Estado general ~ Nicturia	Todas las variables nabilona>PBO	Sedación leve (beneficiosa para el paciente)	5
Killestein et al [40]	n=16 Cruzado a doble ciego y aleatorizado Duración 20 sem	Edad: 46 años Sexo: no datos EM progresiva y espasticidad basal (escala de Ashworth≥2) 6 pacientes con experiencia en el uso de canabis	THC 5-10 mg al día Extracto de canabis 2 sem escalada dosis 2 sem mantenimiento 4 semanas lavado	PBO	Objetivas: ~ EI (variable principal) ~ Escala de Ashworth (tono muscular) ~ Escala EDSS (discapacidad) Subjetivas: ~ MFSS ~ Evaluación clínica del médico ~ Cuestionarios de calidad de vida ~ EAV de impresión global (dolor, espasticidad, nicturia, andar, visión y estado general)	Tono muscular THC y extracto=PBO Mobilidad e impresión general visual. THC y extracto<PB0 (p=0,01) Calidad de vida THC=>PB0 (p=0,02)=	Ef indeseados leves y una psicosis aguda grave con el extracto extracto> PB0 (P=0,01) THC=PBO extracto > THC La mayoría de pacientes identificaron el Tt activo No retiradas	4
Zajicek et al [36]	n=630 Grupos paralelos a doble ciego y aleatorizado Duración 15 sem	Edad: media 50 años Sexo: 413H 217M EM primariamente y secundariamente progresiva y remitente recurrente con espasticidad basal (escala de Ashworth≥2 en dos grupos musculares de EI) 6 pacientes con experiencia en el uso de canabis	THC 5-25 mg al día extracto de canabis 2 a 10 cápsulas al día	PBO	Objetivas: ~ Escala de Ashworth (tono muscular) (variable principal) ~ Escala EDSS (discapacidad) ~ Test de andar 10 minutos ( movimiento) Subjetivas: ~ Cuestionarios de calidad de vida ~ EAV diferencias entre el inicio y el final del tratamiento (dolor, espasticidad, espasmos, alteraciones urinarias, temblor, sueño, depresión, irritabilidad y debilidad)	Tono muscular THC=extracto=PBO Mobilidad THC > PB0 y extracto (p=0,015) EAV espasticidad, dolor y sueño THC extracto >PB0 (p=0,03)=	extracto=THC=PBO 9 retiradas por ef.indeseados	5
Vaney et al [41]	n=57 Cruzado a doble ciego y aleatorizado Duración 1 mes	Edad: Sexo: EM Experiencia en el uso de canabis	Extracto de canabis v.o. (15 mg al día repartido en tres dosis)	PBO	Objetivas: ~ Escala de Ashworth (variable principal) ~ digit spam ~ SF36 ~ Rivermead index ~ MSFC Subjetivas: ~ escala de espasmos diarios ~ diario de (dolor, espasticidad, espasmos, alteraciones urinaries, temblor, sueño, depresión, irritabilidad y debilidad)	Frecuencia de espasmos extracto > PB0 (p=0,05) Asworth Extracto = PBO

^a Todos los tratamientos fueron por vía oral.

Ref: referencia; a: años: PBO: placebo; Tt: tratamiento; EJ: puntuación según la escala de Jadad; MH: marihuana; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; extracto de canabis con 2,5 mg de THC + 1,25 mg de canabidiol y menos de un 5% de otros canabinoides por cápsula; EDSS: Expanded Disability Status Scale (escala que mide la discapacidad, incluye medidas de mobilidad, capacidad funcional, y estado cognitivo); MFSS: Multiple Sclerosis specific Fatigue Severity Scale (mide el agotamiento); EAV: escala analógica visual

Lesiones medulares

Referencia	Diseño	Características de los pacientes	Cannabinoides evaluadosa	Tt control	Variables analizadas	Eficacia	Efectos indeseados y retiradas	EJ
Maurer et al. [42]	n=1 A doble ciego y aleatorizado Duración 8 meses	H 28 a Lesión medular por ependimoma Dolor neuropático Tratamiento de base: baclofeno,clonazepam y carbamazepina	THC, 5 mg x 18 veces durante 5 meses	PBO Cod 50 mg	Subjetivas: ~ EAV (dolor, espasticidad, humor, concentración, sueño y nicturia)	Espasticidad THC>PBO y Cod Humor, sueño, concentración y nicturia THC y Cod > PBO	No se registraron ef. indeseados relacionados con la disminución del Humor, sueño, concentración nivel de conciencia con THC	3
Hanigan et al. [43] (resum)	n=5 Estudio cruzado a doble ciego Duración 20 días	Edad: no consta Sexo: no consta Paraplegia traumática Espasticidad resistente a múltiples tratamientos	THC, 35 mg al día	PBO	Objetivas: ~ Reflejos tendinosos profundos ~ Estiramiento muscular Subjetivas: ~ EAV de espasticidad para los pacientes y personal de infermería	En 2/5 pacientes,↓ variables objetivas con THC En 1/5 pacientes, mejoría de variables subjetivas con THC En 1/5 pacients THC= todas las variables	Un paciente retirado por ef. indeseados psiquiátricos 2/5 pacientes identificaron el tratamiento activo	1

^a Todos los tratamientos fueron por vía oral.

Ref: referencia; a: años: PBO: placebo; Tt: tratamiento; EJ: puntuación según la escala de Jadad; MH: marihuana; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; extracto de canabis con 2,5 mg de THC + 1,25 mg de canabidiol y menos de un 5% de otros canabinoides por cápsula; EDSS: Expanded Disability Status Scale (escala que mide la discapacidad, incluye medidas de mobilidad, capacidad funcional, y estado cognitivo); MFSS: Multiple Sclerosis specific Fatigue Severity Scale (mide el agotamiento); EAV: escala analógica visual

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En un ensayo clínico de un solo paciente participó un hombre de 28 años con un ependimoma en la médula espinal. Tras una fase abierta de búsqueda de dosis de 3 meses de duración, cuando el paciente refería dolor se aleatorizaba a recibir 50 mg de codeína, 5 mg de THC o placebo por vía oral y en dosis única durnte 5 meses. El THC (5 mg) mostró una eficacia analgésica similar a la de la codeína (50 mg) y superior a la de placebo. El THC mejoró la espasticidad. [42] Tanto el dolor como la espasticidad fueron evaluados mediante una escala analógica visual y eeran variables que formaban parte de un cuestionario, cuya puntuación final era la variable principal.

Efectos indeseados

LLa toxicidad fue la variable principal de uno de los ensayos clínicos incluidos en la revisión. En este estudio el extracto de cannabis y el THC (5-10 mg) una vez al día por vía oral) fueron bien tolerados, aunque la incidencia de efectos indeseados fue de caso el doble que con placebo. [40]

Las dosis de cannabinoides evaluadas en los estudios de EM fueron de 2,5 a 15 mg d THC una o dos veces al día y de 1 mg de nabilona cada dos días. En la mayoría de los estudios se realizó una primera fase de escalada de dosis en función de la aparición de toxicidad. En general, el tratamiento fue bien tolerado. Los efectos indeseados más frecuentes fueron sedación y somnolencia. No hubo retiradas por efectos indeseados. En la mayoría de los estudios el paciente o bien el investigador identificaron los períodos de tratamiento activo. [36], [36], [40]

En uno de los estudios en lesionados medulares, las dosis de TCH utilizadas fueron más altas (35 mg al día). En este estudio un paciente abandonó el tratamiento debido a un efecto indeseado psiquiátrico no especificado, y dos de los cinco pacientes incluidos identificaron el tratamiento activo.43 En el otro estudio el tratamiento fue bien tolerado y no produjo efectos indeseados relacionados con la disminución del nivel de conciencia. [42]

Otros estudios

Se han identificado otros ensayos clínicos que fueron excluidos de la revisión porque no evaluaban la espasticidad como variable principal. No obstante, a continuación son descrito en detalle porque han valorado otros síntomas de relevancia clínica en pacientes con EM como son la postura, el temblor y los síntomas urinarios.

En un ensayo clínico en 8 pacientes con EM, en cinco la sensación subjetiva de temblor mejoró con cáñamo fumado y en dos la mejoría fue objetivada por los investigadores. [34] En un ensayo clínico cruzado controlado con placebo, un extracto de cannabis administrado por vía oral no se mostró eficaz en la mejoría del temblor de 14 pacientes con EM. [44] En un ensayo clínico en 10 pacientes con EM, la mayoría manifestaron una sensación de mejoría en comparación con placebo, aunque el equilibrio muscular y la postura evaluados por los investigadores empeoraron. [35] En un ensayo clínico piloto en 10 pacientes con EM, la administración por vía sublingual de un extracto de cannabis estandarizado mostró una eficacia (medida por cistometría) superior a la de placebo para mejorar la hiperreactividaad de la vejiga. [45]

Ensayos clínicos en curso

Los estudios en curso han sido identificados a partir de las bases de datos PubMed y la Cochrane Library, y de la bibliografía de los ensayos clínicos seleccionados. También se ha solicitado información adicional a los investigadores de estos estudios.

GW Pharmaceuticals es una compañía privada que está desarrollando diferentes extractos de cannabis a partir de variedades específicas de Cannabis sativa clonadas. [46] En total tiene cuatro ensayos clínicos en curso en fase III en los que se evalúa la eficacia antiespástica, entre otros síntomas, de un extracto de cannabis administrado por vía sublingual en pacientes con EM y LM. Los estudios incluyen entre 50 y 160 pacientes cada uno, son con asignación aleatoria, a doble ciego y de grupos paralelos (según fuentes directas de la compañía). Está previsto hacer estudios de extensión de 12 a 24 meses para evaluar la toxicidad a largo plazo del extracto de cannabis. Se esperan resultados a finales de 2004 (información suministrada por el laboratorio).

Lugar en terapéutica

Como con cualquier otro tratamiento sintomático, el tratamiento de la espasticidad debe ser individualizado. El baclofeno, la tizanidina, el dantroleno y el diazepam han mostrado una eficacia antiespástica superior a placebo en pacientes con enfermedades neurológicas no progresivas y en pacientes con EM. No obstante, los ensayos clínicos son escasos, con pocos pacientes, con cortos períodos de seguimiento, sin uniformidad en las variables analizadas y con resultados favorables al fármaco experimental pero poco relevantes desde un punto de vista clínico. [47], [48] Además, la escasez de ensayos clínicos en comparación directa entre estos fármacos dificulta aún más la selección del tratamiento adecuado para cada paciente. Algunos de los efectos indeseados de estos fármacos, como la somnolencia, la hipotonía y la debilidad muscular, pueden interferir o empeorar la autonomía del paciente. En un único ensayo clínico la gabapentina mostró un perfil favorable de seguridad.[3] Por otra parte, los ensayos clínicos en los que se ha comparado la eficacia de dos fármacos antiespásticos no han mostrado diferencias de tolerabilidad entre ellos. [48], [49] De todo ello se desprende que las alternativas terapéuticas para el tratamiento de la espasticidad no son del todo satisfactorias. Son necesarios nuevos ensayos clínicos, sobre todo de comparación directa, para establecer el papel de los fáramcos antiespásticos en el tratamiento de la espasticidad y para identificar las características clínicas que puedan predecir la respuesta clínica a los diferentes fármacos disponibles actualmente.

La información disponible actaulmente para evaluar la posible eficacia y lugar en terapéutica del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad es escasa. Hay pocos ensayos clínicos, el número de pacientes incluidos ha sido reducido, y los resultados han sido heterogéneos. Las variables analizadas no han sido uniformes. Se han evaluado cannabinoides diferentes y y la duración de los tratamientos ha sido variable, de manera que se hace difícil obtener conclusiones. No obstante, datos experimentales recientes, datos obtenidos en series de pacientes y los resultados de algunos ensayos clínicos indican que el cannabis y los cannabinoides podrían tener algún efecto beneficioso en el tratamiento de la espasticidad y de otros síntomas que presentan los pacientes con EM y LM, para los que no se dispone en la actualidad de una alternativa terapéutica claramente eficaz. [47], [48]

Esclerosis múltiple

La EM es una enfermedad inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central, caracterizada por la destrucción primaria de la mielina y manifestada por trastornos motores, sensoriales y visuales. Se estima que hay 2,5 millones de afectados en todo el mundo, tiene un riesgo a lo largo de la vida de 1 por 400 y es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en jóvenes. [50]

Los síntomas motores varían considerablemente. Los casos leves pueden manifestarse por debilidad muscular durante el ejercicio. En los casos rápidamente progresivos, una ligera parálisis de extremidades inferiores puede acabar en una paraplejia en cuestión de días. En las formas no remitentes, la paraparesia o hemiparesia pueden progresar lentamente. [51] AAproximadamente un 60% de los pacientes con EM presentan espasticidad. El tratamiento sintomático de la EM va dirigido principalmente a aliviar los síntomas de espasticidad, dolor, fatiga, temblor y disfunción urinaria. [48]

El THC y los extractos de cannabis administrados por vía oral no han mostrado eficacia antiespástica según la escala de Ashwort. No obstante, los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos refirieron mejoría de la espasticidad, el dolor, la calidad del sueño y los espasmos musculares. El efecto beneficioso sobre el temblor, la irritabilidad, la depresión y la astenia no está clara. Los resultados de los ensayos clínicos incluidos en la revisión coinciden con los de otros estudios que sugieren que los extractos de cannabis administrados tanto por vía oral como por vía sublingual tendrían un efecto beneficioso, según los pacientes, en el tratamiento sintomático de los espasmos musculares, el dolor y la mejoría de la calidad del sueño. [52], [53] A partir de estos resultados se ha sugerido que el cannabis podría ser una opción terapéutica en el tratamiento de la espasticidad muscular y los espasmos dolorosos de pacientes con EM que no responden a los tratamientos antiespásticos o analgésicos habituales.[36] El efecto de los cannabinoides sobre el temblor y los síntomas urinarios no son concluyentes. Será necesario esperar los resultados de los estudios en curso para establecer el posible lugar en terapéutica del cannabis y sus derivados en el tratamiento de los pacientes con EM.

Lesiones medulares

La espasticidad es un síntoma frecuente de los pacientes que sufren una lesión medular traumática o por otra causa. Aunque las pruebas clínicas sobre la eficacia del cannabis y los cannabinoides en esta indicación son escasas, los resultados sugieren un posible efecto beneficioso, tanto en el tratamiento de la espasticidad como el del dolor (véase el apartado Indicaciones: Dolor).

En pacientes con LM, el cannabis y los cannabinoides podrían mejorar el dolor y reducir la espasticidad. No obstante, es necesario esperar los resultados de los estudios en curso que lo confirmen.

Conclusiones

En los pacientes con esclerosis múltiple, y en los lesionados medulares por causa traumática o por otras causas, la espasticidad es un síntoma frecuente. La finalidad de su tratamiento es reducir el exceso del tono muscular en las extremidades afectadas con el objetivo de incrementar la capacidad funcional del paciente y reducir la incomodidad.

Acutalmente hay pruebas preclínicas suficientes para afirmar que los cannabinoides exógenos y endógenos disminuyen la espasticidad y que estos efectos están mediados por los receptores cannabinoides CB1 y CB1. Aunque hasta el momento no se les había atribuido un papel en el SNC, los receptores CB2 participarían en parte en el control de la espasticidad.

Los resultados preliminares de estudios experimentales en modelos animales de EM sugieren que los cannabinoides exógenos y el sistema endocannabinoide podrían tener un papel en el desarrollo y el tratamiento de la EM. Esta posibilidad abre nuevas alternativas terapéuticas con un mejor perfil de efectos indeseados, como por ejempolo los inhibidores de la degradación de los endocannabinoides o los cannabinoides más selectivos sobre los receptores CB2. No obstante, de momento no hay ensayos clínicos que evalúen su eficacia en el tratamiento de la espasticidad. Las investigaciones actuales tendientes a esclarecer el papel del sistema endocannabinoides en el desarrollo y en los síntomas del EM permitirán conocer mejor sus mecanismos básicos y desarrollar alternativas farmacológicas con un efecto más específico.

La eficacia del cáñamo en el tratamiento de la espasticidad muscular en pacientes con esclerosis múltiple y en lesionados medulares se basa en los resultados de escasos ensayos clínicos controlados con placebo, así como en numerosas observacines anecdóticas de mejoría subjetiva.

Aunque los canabinoides no han mostrado eficacia antiespástica, según variables objetivas sí pueden mejorar la sensación de rigidez, el dolor y la calidad del sueño y podrían ser de utilidad en los pacientes que no responden a los tratamientos antiespásticos disponibles que, por otra parte, no ham mostrado tampoco una clara eficacia.

Las dosis evaluadas en los ensayos clínicos han sido variables (2,5 a 35 mg al día de THC por vía oral). En casi todos los estudios se ha realizado una fase inicial de escalada de dosis en función de la tolerabilidad. En general los efectos indeseados (sobre todo somnolencia y sedación) han sido frecuentes, pero bien tolerados.

Son necesarios ensayos clínicos metodológicamente correctos y de larga duración con un número suficiente de pacientes, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad. Estos estudios deberían incluir variables secundarias para evaluar los síntomas urinarios, el temblor y el dolor, así como variables de calidad de vida y de evaluación de las actividades de la vida diaria.

En la actualidad, en el Reino Unido hay en marcha varios estudios que cumplen estos criterios metodológicos. Será necesario esperar sus resultados para definir el posible lugar en terapéutica del cannabis y sus derivados en el tratamiento sintomático, sobre todo de la espasticidad, que presentan los pacientes con EM y LM.

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